연관 불평형 문서 원본 보기

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[[집단 유전학]]에서 '''연관 불평형'''([[:en:linkage disequilibrium|linkage disequilibrium]])이란 특정 개체군에서 서로 다른 [[유전자자리]]에 있는 [[대립유전자]]의 비무작위적인 관계(association)이다. 여러 유전자자리에 있는 서로 다른 대립유전자가 관계되는 빈도가, 서로 다른 대립유전자가 독립적·무작위적으로 유전될 때 관계되는 빈도의 기댓값보다 크거나 작을 때, 그 유전자자리들은 서로 연관 불평형에 있다고 한다.<ref name="ReferenceA">{{저널 인용|last1=Slatkin|first1=Montgomery|title=Linkage disequilibrium — understanding the evolutionary past and mapping the medical future|journal=Nature Reviews Genetics|date=June 2008|volume=9|issue=6|pages=477–485|doi=10.1038/nrg2361|pmid=18427557|pmc=5124487}}</ref>

연관 불평형은 [[자연선택|선택]], [[유전자 재조합]]의 비율, [[돌연변이율]], [[유전자 표류]], [[교배 방식]], [[개체군 계층화]], [[유전자 연관]] 등 여러 요인에 영향을 받는다. 결과적으로 한 유전체 안에서 나타나는 연관 불평형의 패턴은 [[개체군]] 유전을 조직화하는 개체군 유전 과정의 강력한 신호이다.

연관 불평형은 전혀 연관되어 있지 않는 대립유전자 사이에서도 존재할 수 있고, 대립유전자 빈도가 평형인(시간에 따라 변하지 않는) 것과 상관없이 독립적으로 존재할 수도 있다.<ref name="ReferenceA"/> 또한, 연관 불평형은 '''[[생식자 위상]] 불평형'''이라고 불리기도 하지만,<ref>{{서적 인용| first=DS | last=Falconer | first2=TFC | last2=Mackay | title=Introduction to Quantitative Genetics | edition=4th | year=1996 | publisher=Addison Wesley Longman | isbn=978-0-582-24302-6 | location=Harlow, Essex, UK | url=https://archive.org/details/introductiontoqu00falc }}</ref> 연관 불평등의 본 개념은 [[무성생식]]을 하는 생명체에도 적용될 수 있다. 따라서 연관 불평형은 [[생식자]]의 존재와는 상관없이 정의된다.

==수학적 정의==

유성 생식을 하는 개체군에서 만들어진 생식자에서, 한 유전자자리에 있는 대립유전자 ''A''의 빈도를 <math> p_A </math>라고 하고(즉, <math> p_A </math>는 그 유전자자리에 ''A''를 가지는 생식자 비율이다), 다른 유전자자리에 있는 대립유전자 ''B''의 빈도를 <math> p_B </math>라고 하자. 마찬가지로, 같은 생식자에 ''A''와 ''B''가 둘 다 함께 존재하는 빈도를 <math> p_{AB} </math>라고 하자(즉, <math> p_{AB} </math>는 ''AB'' [[하플로타입]]의 빈도이다).

대립유전자 ''A''와 ''B''가 나타날 확률이 서로 영향을 미치지 않는다면, 이 두 대립유전자의 관계는 완전히 [[독립 (확률론)|독립]]이라고 할 수 있다. 이때의 확률은 [[경우의 수|곱의 법칙]]을 사용하여 <math> p_{A} p_{B} </math>로 나타낼 수 있다. <math> p_{AB} </math>가 어떻게든 <math> p_A p_B </math>와 달라진다면, 두 대립유전자 사이에 연관 불평형이 있다고 한다.

''A''와 ''B'' 사이에 나타나는 연관 불평형의 정도는 '연관 불평형 계수' <math> D_{AB}</math>로 정량화할 수 있다. <math>p_A</math>와 <math>p_B</math> 둘 다 0보다 클 때, <math> D_{AB}</math>는

: <math> D_{AB} = p_{AB} - p_A p_B,</math>

으로 정의된다.
연관 불평형에서는 <math> D_{AB} \neq 0 </math>이다. 만약 <math>D_{AB}=0</math>이면서 <math> p_{AB} = p_A p_B </math>이라면, 대립유전자 ''A''와 ''B''는 '''연관 평형'''에 있다고 한다. <math> D_{AB} </math>에서 아래첨자 'AB'는 연관 불평형이 대립유전자 {''A'', ''B''} 쌍의 특성이란 사실을 강조하는 것이지, 각 유전자자리를 따로 강조하는 것이 아니다. 같은 두 유전자자리에 존재할 수 있는 다른 대립유전자 쌍은 연관 불평형 계수도 서로 달라진다.

대립유전자가 2개 있는 두 유전자자리의 경우, 즉 각 유전자자리의 다른 대립유전자가 ''a''와 ''b''인 경우, 이 대립유전자들 사이의 모든 연관 불평형 관계를 나타내는 것은 하나의 D값으로 한정된다. 이때, <math>D_{AB} = -D_{Ab} = -D_{aB} = D_{ab}</math>이다. 여기서 연관 불평형 관계는 다음과 같다.<ref>{{저널 인용|last=Slatkin|first=Montgomery|date=June 2008|title=Linkage disequilibrium — understanding the evolutionary past and mapping the medical future|url= |journal=Nature Reviews Genetics|language=en|volume=9|issue=6|pages=477–485|doi=10.1038/nrg2361|issn=1471-0056|pmc=5124487|pmid=18427557}}</ref>

<math>D = P_{AB} -P_{A}*P_{B}</math>

<math>-D = P_{Ab} -P_{A}*P_{b}</math>

<math>-D = P_{aB} -P_{a}*P_{B}</math>

<math>D = P_{ab} -P_{a}*P_{b}</math>

여기서 부호 ''D''는 임의적으로 고른 것이다. D의 크기는 연관 불평형의 정도를 나타내기 때문에 D라는 부호보다 더 중요하다.<ref>{{인용|last=Calabrese|first=Barbara|title=Linkage Disequilibrium|date=2019-01-01|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128096338202343|work=Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology|pages=763–765|editor-last=Ranganathan|editor-first=Shoba|place=Oxford|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-809633-8.20234-3|isbn=978-0-12-811432-2|access-date=2020-10-21|editor2-last=Gribskov|editor2-first=Michael|editor3-last=Nakai|editor3-first=Kenta|editor4-last=Schönbach|editor4-first=Christian}}</ref> 이때 양의 D값은 특정 두 대립유전자 조합이 기댓값보다 빈도가 더 크다는 의미이고, 음의 D값은 특정 두 대립유전자 조합이 기댓값보다 빈도가 더 작다는 의미이다.

[[무성 생식]]을 하는 개체군에서의 연관 불평형은 개체군 대립유전자 빈도에서 정의하는 것과 비슷하게 정의된다. 또한, 연관 불평형은 3개 이상의 대립유전자 사이에서도 정의할 수 있으나 실제로 자주 사용되지는 않는다.<ref name="ReferenceA"/>

==''D''에서 파생된 척도==

연관 불평형 계수의 양의 값 범위는 이것이 나타내는 대립유전자의 빈도에 따라 달라지기 때문에 연관 불평형 계수 <math>D</math>는 연관 불평형을 나타내는 항상 편리한 척도가 아니다. 그래서 <math>D</math>를 사용하면 서로 다른 대립유전자 쌍 사이의 연관 불평형 정도를 비교하기 어렵다.

[[리처드 르원틴|르원틴]]([[:en:Richard Lewontin|Lewontin]])<ref>{{저널 인용| author = Lewontin, R. C. | year = 1964 |  title = The interaction of selection and linkage. I. General considerations; heterotic models | journal = Genetics | volume = 49 | pages = 49–67 | pmid = 17248194 | issue = 1 | pmc = 1210557}}</ref>은 ''D''를 하플로타입의 측정값과 [[기댓값]] 차이의 이론적 최댓값으로 나누어 다음과 같이 ''D''를 표준화하는 방법을 제안했다.

: <math>D_\max= \begin{cases}
\max\{-p_A p_B,\,-(1-p_A)(1-p_B)\} & \text{when } D < 0\\
\min\{p_A (1-p_B),\,(1-p_A) p_B\} & \text{when } D > 0
\end{cases} </math>

일 때

: <math>D' = \frac D {D_\max}</math>

<math>D'</math>를 다르게 표현하는 방법은 유전자자리 여러 쌍 사이의 [[:en:Pearson product-moment correlation coefficient|상관관계 계수]]를 이용하는 방법으로, 주로 <math>r^2</math>로 표현한다.<ref>{{저널 인용| author = Hill, W.G. & Robertson, A. | year = 1968 |  title = Linkage disequilibrium in finite populations| journal = Theoretical and Applied Genetics | volume = 38 | pages = 226-231 | pmid = 24442307 | issue = 6}}</ref>

: <math>r^2=\frac{D^2}{p_A(1-p_A)p_B (1-p_B)}.</math>

===연관 불평형 계산 범위의 한계===

<math>r^2</math>와 <math>D'</math> 척도는 범위에 한계가 있으며, 0부터 모든 유전자자리 쌍의 값을 다 포함하지 못한다. <math>r^2</math>의 최댓값은 비교할 두 유전자자리의 대립유전자 빈도에 따라 달라지며, 그 범위는 0부터 두 유전자자리의 대립유전자 빈도가 같을 때의 값까지, 즉 <math>D>0</math>일 때 <math>P_A=P_B</math>인 값까지 아우를 수 거나, 또는 대립유전자 빈도가 <math>D<0</math>일 때 <math>P_A=1-P_B</math>의 관계를 만족하는 경우에만 전체적인 범위를 아우를 수 있다.<ref>{{저널 인용| author = VanLiere, J.M. & Rosenberg, N.A. | year = 2008 |  title = Mathematical properties of the <math>r^2</math> measure of linkage disequilibrium| journal = Theoretical Population Biology | volume = 74 | pages = 130-137 | pmid =  18572214 | issue = 1 | pmc = 2580747}}</ref> <math>D'</math>는 항상 최댓값 1을 가질 수 있는데, 두 유전자자리에서 <math>D'</math>의 최댓값은 그 두 유전자자리에서의 <math>|r|</math>과 일치한다.<ref>{{저널 인용| author = Smith, R.D. | year = 2020 |  title = The nonlinear structure of linkage disequilibrium| journal = Theoretical Population Biology  | volume = 134 | pages = 160-170 | pmid = 32222435}}</ref>

==예시: 두 유전자자리와 두 대립유전자==

==재조합의 역할==

==예시: 사람 백혈구 항원(''HLA'') 대립유전자==

==리소스==

==분석 소프트웨어==
* [http://zzz.bwh.harvard.edu/plink/ PLINK] – 다른 것들 사이에서 LD를 측정할 수 있는 전체유전체 연관 분석 [[도구 모음]].
* [http://www.stats.ox.ac.uk/~mcvean/LDhat/ LDHat] {{웹아카이브|url=https://web.archive.org/web/20160513041729/http://www.stats.ox.ac.uk/~mcvean/LDhat/}}
* [[Haploview]]
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17148510 LdCompare]<ref>{{저널 인용|author1=Hao K. |author2=Di X. |author3=Cawley S. |title=LdCompare: rapid computation of single – and multiple-marker r2 and genetic coverage|journal=Bioinformatics|year=2007|volume=23|pages=252–254|doi=10.1093/bioinformatics/btl574|pmid=17148510|issue=2|doi-access=free}}</ref>&mdash; LD를 계산할 수 있는 오픈소스 소프트웨어.
* [http://goldenhelix.com/products/SNP_Variation/index.html SNP and Variation Suite] – 상호적인 LD 그래프를 그릴 수 있는 상업적 소프트웨어.
* [http://www.sph.umich.edu/csg/abecasis/GOLD/index.html GOLD] – 연관 불평형의 그래프 개요.
* [http://www.maizegenetics.net/tassel TASSEL] – 연관 불평형, 특성 관계, 진화 패턴을 계산하는 소프트웨어.
* [https://web.archive.org/web/20160618033652/http://raggr.usc.edu/ rAggr] – finds proxy markers (SNPs and indels) that are in linkage disequilibrium with a set of queried markers, using the [[1000 Genomes Project]] and [[HapMap]] genotype databases.
* [https://sourceforge.net/projects/snepnetrends/ SNeP] – Fast computation of LD and Ne for large genotype datasets in PLINK format.
* [https://ldlink.nci.nih.gov/ LDlink] – A suite of web-based applications to easily and efficiently explore linkage disequilibrium in population subgroups. All population genotype data originates from Phase 3 of the 1000 Genomes Project and variant RS numbers are indexed based on dbSNP build 151.
* [https://samtools.github.io/bcftools/ Bcftools]  – 변이 콜링(variant calling)과 VCF, BCF를 처리할 수 있는 지원 프로그램.

==시뮬레이션 소프트웨어==
* [http://haploid.nongnu.org Haploid] &mdash; 개체군 유전 시뮬레이션([[:en:GPL|GPL]])을 위한 [[C 언어]] 라이브러리.

== 같이 보기 ==
* [[유전자 연관]]

== 각주 ==
{{각주}}

==추가 문헌==
*{{서적 인용| first=Philip W.| last=Hedrick| title=Genetics of Populations| url=https://archive.org/details/geneticsofpopula0000hedr_l3t7| year=2005 |edition=3rd| isbn=978-0-7637-4772-5| location=Sudbury, Boston, Toronto, London, Singapore |publisher=Jones and Bartlett Publishers}}
* [https://web.archive.org/web/20071013084046/http://www.nslij-genetics.org/ld/ Bibliography: Linkage Disequilibrium Analysis] : 1918년부터 출판된 연관 불평형 관련 논문이 1000편 이상 실린 참고 문헌 목록.

{{집단 유전학}}

[[분류:집단유전학]]